縄文海進により大阪湾が発生、南部から突き出た上町台地を砂嘴とする半島ができ、東部は河内湾となる。弥生時代になると半島は砂州となり河内湾は淡水化、やがて河内湖となる。河内湖周辺は自然環境に恵まれており、農耕の発展により大規模集落が出現し、海運や大陸との交易の拠点となる。
大阪湾の奥、淀川・大和川の河口に突き出た上町台地が大阪の町の原点である。5世紀には難波高津宮、7世紀には難波長柄豊崎宮と、政治の中心(の1つ)が置かれた。また、後には難波京が置かれるなど、奈良盆地の政治勢力の瀬戸内海における外港として、古代では度々政治的な拠点となった。
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211年 - 神功皇后・田裳見宿禰により住吉大神鎮祭(住吉大社の起源)。
313年 - 仁徳天皇、難波の高津宮に都を定める。
住吉津(墨江の津)が定められる(場所は、住吉大社の南に流れる細江川の地域)。
593年 - 日本仏教の最古の官寺として、聖徳太子により四天王寺が創建される。
645年 - 大化の改新により大阪市域の難波長柄豊埼宮(難波宮)が日本初の本格的な首都となる。
794年 - 首都機能が平安京に統合され副都として存続した難波京が最終的に廃止される。
949年 - 村上天皇の勅により大阪天満宮が創建される。
中世には京都に政治の拠点が移動したため、その瀬戸内海の外港の地位も大輪田泊や神崎などに移ったが、その間も四天王寺や住吉大社周辺は宗教的な要地として、また渡辺津は熊野や住吉巡礼の拠点・淀川河口の拠点としてある程度栄えていた。その後蓮如により上町台地突端に石山本願寺が開かれ、全国の浄土真宗の総本山となった。その寺内町では商工が発展した。
1496年 - 蓮如が大坂に石山道場(のちの石山本願寺)を建立、広大な寺内町で商工業が発展する。